东胜神州的傲来国花果山的一块巨石孕育出了一只明灵石猴（六小龄童 饰），石猴后来拜须菩提为师后习得了七十二变，具有了通天本领，于是占山为王，自称齐天大圣。玉帝派太白金星下凡招安大圣上了天庭，后来大圣因为嫌玉帝赐封的官职太低，大闹天宫，被太上老君困于炼丹炉内四十九天后，大圣踢翻炼丹炉，炼成了金睛火眼。如来佛祖见局势不可收拾，于是将大圣镇压于五指山下。一晃眼五百年过去了，唐僧被观世音菩萨选为西去取经普渡众生的人，大圣受观音指引，拜唐僧为师，师徒踏上了取经的路途。
西门长海（赵本山 饰）大难未死，康复后重返定远盟，继续肩负起保卫疆土、抗击倭寇的重任。其兄西门长在（赵本山 饰）在鹊刀门亦已渐入掌门角色，偶尔还会沉浸于大侠的幻想之中，乐在其中。 倭寇势力并未因挫败而收敛，他们轮番登场，企图从西门长海口中探得与之抗衡的其他势力的情报。 意图起兵造反的锦芦王，偶遇了伪装成算命先生的高大毛，误将其视为超凡脱俗的高人，诚邀其出山，委以天师之职。 王公公自京城查抄曹家，无意中发现曹公公的侄子曹东东（杨树林 饰），曹东东为换取自己的一线生机，用宝藏之名骗取王公公的信任，因此得以活命。 就这样各方势力集聚辽东，鹊刀门将被卷入新一轮的血雨腥风。长海与长在两兄弟携手众弟子，并肩作战抵御外敌，最终合力歼灭了倭寇及锦芦王等敌对势力，为辽东带来了久违的和平与安宁。
为人聪明圆滑的韦小宝（陈小春）因义气帮助“反清复明”组织天地会击退清兵后，稀里胡涂接受该组织命令潜入宫中做了未净身的假太监，准备伺机偷取藏有清朝秘密的四十二章经。偶然结识微服的康熙皇帝（马浚伟）后，两人成为莫逆之交。 宫廷之内，鳌拜欲篡位夺权，邪教组织神龙教将真正的太后软禁，并派人假扮起太后，目的也为伺机盗取四十二章经。韦小宝凭借聪明机智开始周旋于众人之间，一面帮着好兄弟康熙的忙，一面想着怎样为天地会做事。但在义和利之间取舍时，韦小宝没忘风流快活，先后有建宁、双儿、木剑平等七个女人投进他的怀抱，而她们吃起醋耍起泼来，也着实让他头疼不已。
本剧以单亲插画师妈妈沈蕾，与莽撞单亲爸爸林森的邻里冤家故事为主线，讲述两个破碎家庭从互相抵触到彼此治愈、最终重组幸福的故事。
