上一部结尾，尼奥（基奴李维斯 饰）终于意识到自己的能力和使命，中弹复活后，变成了无所不能的“救世主”，他和女友崔妮蒂（凯莉·安·摩丝 饰），舰长墨菲斯（劳伦斯·菲什伯恩 饰）回到了人类的基地锡安，受到人们的热烈欢迎。 此时，“母体”决定先下手为强，派出了两万五千只电子乌贼攻击锡安基地；墨菲斯、尼奥和崔妮蒂则再次进入“母体”，寻找“制钥者”，准备从内部破坏；而本该被尼奥消灭的特勤史密斯似乎出了点问题，脱离了“母体”的控制，拥有可怕的复制能力，阻碍尼奥他们的行动。
电影围绕从昏迷中醒来的徐震（麦亨利饰），发现林依娜（徐冬冬饰）等一行人均被囚禁过相同的铁箱之中展开。众人对于为何被抓至此完全摸不着头脑，带着疑惑的一群人，在面临着各种危机与异兽威胁的荒野丛林中不仅要奋力与效兽作斗争，还要拼命寻求方法离开，在逃生的过程中不断有人丧命于效兽的血盆大口中....
医生林一楠在一次出诊看病的时候，接到了一个神秘男人打来的电话，神秘男人让她在接下来的几天时间里，去拯救六个人的生命。神秘男人说第一个要死的人是个叫苏红的女人，林一楠并不相信神秘男人的话，可没想到苏红却真的死在了自己面前。 神秘男人告诉林一楠第二个要死的人，是个叫周虎的厨师，林一楠救下了周虎，可她因为接连两次出现在凶案的第一现场，也被警察怀疑她有可能是杀人凶手，为了洗脱嫌疑她开始调查真相，这也引起了未婚夫沈天海的误会，林一楠和沈天海闹了很深的矛盾。 神秘男人又打来电话，告诉她第三个要死的人是沈天海，林一楠为了救沈天海自己身中一枪，林一楠把所有事情都告诉了沈天海，沈天海陪同林一楠开始调查真相。 此时神秘男人打来电话，告诉林一楠第四个要死的人是她的病人钱小月，林一楠赶去救了钱小月一命，林一楠回忆着发生的所有事情，发现这件事可能和自己曾经看过的病人有关系，此时神秘来电告诉林一楠第五个要死的人是她的好朋友月娇，林一楠冒死救下了月娇。 通过调查林一楠发现这件事，和自己曾经治疗过的一个病人李强有关系，李强因为自己没有及时治疗去世了，他的家人非常记恨林一楠，当大家都以为李强的父亲才是真凶的时候，神秘来电再次打来告诉林一楠，第六个要死的人就是林一楠她自己。 林一楠被绑架了，真凶出现在林一楠面前，没想到真凶居然是月娇，原来月娇是李强的未婚妻，经过了一番波折月娇被绳之以法。
