2008年金融危机下，美国内华达州昂皮尔小镇的重要经济支柱石膏厂倒闭，人去镇空，这里的邮政编码也被取消。丈夫去世后，几乎在在昂皮尔小镇度过了一生的弗恩（弗兰西斯·麦克多蒙德饰）无力独撑生活。为了将生活成本压到最低，她将简陋的家当搬上了改装后的厢式货车，开始了一边打工、一边西行的公路生活。她在亚马逊流水线上、在游乐园的咖啡厅里、在国家森林公园做临时工。一路上，她和许多厢式货车寄居者相遇、相识，彼此帮助，并缔结了友谊。
抗日战争时期，年轻的女考古学家方志珍与父亲方教授同在大学任教，志珍怀着强烈的爱国心决心把失落民间的神医华佗的医著寻找回来。志珍和日本考古学家川多磨在一座古塔中发现两颗明珠，却被也来寻书的德国人干戈一伙抢走，不久，川多磨奉命回国前夕，突然被指令留下寻找华佗医书，并有浪人西协美知子和高城丈二相助。干戈利诱大学教授携手寻书，志珍被他的无耻行径激怒，为尽快找到医书，她们来到漆黑的秘宫，在一颗明珠上找到了线索。她们立即赶到陈教授家，在一幅于禁跪送华佗的画里找到了“开启天门之匙”的字样。干戈随后而至，字迹已被志珍抹去。火车站上，志珍与川多磨相遇。川多磨直言相告，志珍更坚定了保住国宝的决心。她蓦然想起老同学蓝天曾说过家有宝物，是两把“开启天门之匙”。她与川多磨找到蓝天，蓝天慨然相赠，不料干戈的爪牙白痴突然将钥匙抢走，争斗中，白痴摔倒在炉旁石头上，烫热的钥匙在他前额烙下印记。干戈追来再次从志珍手中掠走钥匙。志珍猛然想起白痴额头印记，设计将白痴骗来，用石膏取下钥匙模型。众人拿着配制的钥匙来到黄山山麓，志珍与方教授合力开启了石门。在山洞尽头，众人发现了华佗当年藏书的箱子，可是铁箱是山洞中枢，动一动就会山崩地裂。志珍按照于禁图的指点，奋力抽出铁箱，抛给川多磨，要她迅速离洞。山洞崩裂，众人拼命奔出，而干戈率人已在山下摆阵守候。西协美知子被抓，川多磨搭救未成，西协被凶狠的干戈杀死。护宝激战中，方教授不幸牺牲，志珍等人怒不可遏。一场更为激烈的较量即将展开……
