山野少年江寒为寻父母踏上修真路，意外激活母亲遗留之物天兽鼎，觉醒无上神通！从此逆天改命！战天斗地！在诸神陨落的战场上血战万族，以凡躯杀出一条通天之路！誓为人族搏一个煌煌未来！
主人公方寒在经历了残酷的仙魔斗争、同门的尔虞我诈、挚爱红怡牺牲之后，内心逐渐从懵懂少年成长为沉着果决的男人。
由于两位假面骑士的活跃，邪恶组织·杰鲁修卡被消灭，但是首领又创建了新组织·毒蝎帮(又译“迪斯特龙”)。本乡猛的学弟·风见志郎偶然目击毒蝎帮的行动，而受到该邪恶组织的追杀，之后父母以及妹妹都被毒蝎帮的怪人所杀。志郎为了向毒蝎帮军复仇而要求1号和2号替他改造，但二人知道改造人的悲哀，而拒绝了他。后来1号和2号落入了毒蝎帮的陷阱而陷入危机，志郎舍命相救，被机关所伤而奄奄一息，为了救他一命，1号、2号不得不将他改造成改造人·假面骑士V3。
正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。 他们合力与恶势力展开斗争……
