本次公开的第二季动画标题为《我的妹妹哪有这么可爱。》，乍看之下似乎与第一季没什么区别，其实区别就在于最后的一个“。”句号。本次有意将第一季标题加上句号作为第二季的标题，不得不令人联想第二季是否意味着真正完结？
西宁少年陈长生身患奇症活不过二十岁，为寻改命之法，前往神都参加大朝试，却因与真凤徐有容的一纸婚约，遭受打压，被流放进废弃的国教学院。陈长生凭借三千道藏，开启修行逆袭之旅，青藤宴废天海牙儿，未央宫胜神国七律，更是与伙伴唐三十六、落落、轩辕破奋战大朝试，夺得首榜首名，却得知改命之法难如登天。陷入迷茫的陈长生，在天书陵见证一代传奇荀梅陨落，激励他继续前行，在周园与魔族的战斗中，遇见乔装而来的徐有容，二人一路生死相依，联手挫败魔族阴谋，彼此相爱，却因周园崩塌分离。
热爱音乐的米格尔（安东尼·冈萨雷兹 Anthony Gonzalez 配音）不幸地出生在一个视音乐为洪水猛兽的大家庭之中，一家人只盼着米格尔快快长大，好继承家里传承了数代的制鞋产业。一年一度的亡灵节即将来临，每逢这一天，去世的亲人们的魂魄便可凭借着摆在祭坛上的照片返回现世和生者团圆。 在一场意外中，米格尔竟然穿越到了亡灵国度之中，在太阳升起之前，他必须得到一位亲人的祝福，否则就将会永远地留在这个世界里。米格尔决定去寻找已故的歌神德拉库斯（本杰明·布拉特 Benjamin Bratt 配音），因为他很有可能就是自己的祖父。途中，米格尔邂逅了落魄乐手埃克托（盖尔·加西亚·贝纳尔 Gael García Bernal 配音），也渐渐发现了德拉库斯隐藏已久的秘密。
自那之后已经过去了5年。Amazon几乎被驱除，世界趋于和平。但是被Amazon细胞感染的普通人Amazon化的现象在持续发生扩大，为此政府组成了新组织4C，秘密驱除Amazon化的人类。 其中，幼年时期被Amazon养大的少年·千翼变身假面骑士Amazon Neo与Amazon战斗。但在被生来的吃人冲动所驱使的他的面前出现的是，变身为乌鸦Amazon并作为生物兵器战斗的少女·优。对于这样的优，他第一次没有产生“想吃”的想，并被她吸引着。而优的真面目是被Amazon化的父亲杀死后，作为Sigma型而复活的Amazon。
