本片为2001年在《猫狗大战》的续集。 故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧要关头，猫与狗在万不得已的情况下，只能被迫选择结成同盟——这还是这两种生物历史上的第一次，在这个由一只猫所制造的浩劫当中，它们需要拯救的不仅仅是自己，还有他们深爱着的人类。为了阻挠邪恶计划的征途，它们必须得将身体里潜藏的一切生物本能发挥到极致才行……
本片根据美国作家杰夫·金尼（Jeff Kinney）的同名畅销儿童系列读物改编。第一天升入初中的格雷·郝夫利（扎克瑞·戈登 Zachary Gordon 饰）忐忑不安，拼命想要突出表现成为班级年鉴中的明星。格雷的哥哥罗德里克（戴文·博斯蒂克 Devon Bostick 饰）给了他一堆不能这样也不能那样的忠告，他的好朋友罗利·杰佛森（罗伯特·卡普荣 Robert Capron 饰）却不以为然，继续沿用小学时那一套穿戴、用语、态度，让格雷十分头疼。格雷拒绝了女孩安琪（科洛·莫瑞兹 Chloe Moretz 饰）加入校报的邀请，拉着罗利加入了校安全巡逻队。在逃避万圣节得罪的三个小混混时格雷犯了错误，却又缺乏勇气承认，听任罗利替自己背了黑锅。后续事件的发展越来越糟，格雷在学校的受欢迎度直线掉落，就连他与罗利的友谊都岌岌可危……
